باستخدام نظام حسابي ، يمكن للباحثين تحديد تسلسل البروتين الفيروسي الذي يمكن أن يجعل أهداف اللقاح أفضل.
أحد أسباب صعوبة إنتاج لقاحات فعالة ضد بعض الفيروسات ، بما في ذلك الإنفلونزا وفيروس نقص المناعة البشرية ، هو أن هذه الفيروسات تتحول بسرعة كبيرة. هذا يسمح لها بالتهرب من الأجسام المضادة الناتجة عن لقاح معين ، من خلال عملية تعرف باسم "الهروب الفيروسي".
ابتكر باحثو معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الآن طريقة جديدة لنمذجة الهروب الفيروسي حسابيًا ، بناءً على النماذج الذي تم تطويره في الأصل لتحليل اللغة، يمكن للنموذج أن يتنبأ بأجزاء البروتينات السطحية الفيروسية التي من المرجح أن تتحور بطريقة تمكن الفيروس من الهروب ، ويمكنه أيضًا تحديد الأقسام الأقل عرضة للطفرة ، مما يجعلها أهدافًا جيدة للقاحات جديدة.
تقول بوني بيرغر ، أستاذة الرياضيات في سايمونز ورئيسة مجموعة الحوسبة والبيولوجيا في مختبر علوم الكمبيوتر والذكاء الاصطناعي في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: "يعد الهروب الفيروسي مشكلة كبيرة". "إن الهروب الفيروسي من البروتين السطحي للإنفلونزا وبروتين سطح الغلاف لفيروس نقص المناعة البشرية مسؤولان بشكل كبير عن حقيقة أنه ليس لدينا لقاح عالمي ضد الإنفلونزا ، ولا يوجد لدينا لقاح لفيروس نقص المناعة البشرية ، وكلاهما يسبب مئات الآلاف من الوفيات في السنة ".
في دراسة نُشرت اليوم في Science ، حددت Berger وزملاؤها الأهداف المحتملة للقاحات ضد الإنفلونزا وفيروس نقص المناعة البشرية و SARS-CoV-2. منذ أن تم قبول هذه الورقة للنشر ، قام الباحثون أيضًا بتطبيق نموذجهم على المتغيرات الجديدة من SARS-CoV-2 التي ظهرت مؤخرًا في المملكة المتحدة وجنوب إفريقيا. يقول الباحثون إن هذا التحليل ، الذي لم تتم مراجعته بعد ، وضع علامة على التسلسلات الجينية الفيروسية التي يجب أن تخضع لمزيد من التحقيق لمعرفة قدرتها على الهروب من اللقاحات الموجودة.
بيرجر وبريان برايسون ، أستاذ مساعد في الهندسة البيولوجية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وعضو في معهد راغون في MGH ، ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، وجامعة هارفارد ، هما مؤلفو الورقة الرئيسيون ، والمؤلف الرئيسي هو طالب الدراسات العليا في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا برايان هي.
لغة البروتينات
تكتسب أنواع مختلفة من الفيروسات طفرات جينية بمعدلات مختلفة ، وفيروس نقص المناعة البشرية والإنفلونزا من بين أسرع الطفرات. لكي تعزز هذه الطفرات الهروب الفيروسي ، يجب أن تساعد الفيروس على تغيير شكل بروتينات سطحه حتى لا تتمكن الأجسام المضادة من الارتباط بها. ومع ذلك ، لا يمكن أن يتغير البروتين بطريقة تجعله غير وظيفي.
قرر فريق معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا نمذجة هذه المعايير باستخدام نوع من النماذج الحسابية المعروفة باسم نموذج اللغة ، من مجال معالجة اللغة الطبيعية (NLP). تم تصميم هذه النماذج في الأصل لتحليل الأنماط في اللغة ، وعلى وجه التحديد ، التردد الذي يحدث مع كلمات معينة معًا. يمكن للنماذج بعد ذلك إجراء تنبؤات بالكلمات التي يمكن استخدامها لإكمال جملة مثل "Sally ate egg for…" يجب أن تكون الكلمة المختارة صحيحة نحويًا ولها المعنى الصحيح. في هذا المثال ، قد يتوقع نموذج البرمجة اللغوية العصبية "الإفطار" أو "الغداء".
كانت الفكرة الرئيسية للباحثين هي أنه يمكن أيضًا تطبيق هذا النوع من النماذج على المعلومات البيولوجية مثل التسلسلات الجينية. في هذه الحالة ، تكون القواعد مماثلة للقواعد التي تحدد ما إذا كان البروتين المشفر بواسطة تسلسل معين وظيفيًا أم لا ، والمعنى الدلالي مشابه لما إذا كان البروتين يمكن أن يتخذ شكلاً جديدًا يساعده في تجنب الأجسام المضادة. لذلك ، فإن الطفرة التي تمكن الفيروس من الهروب يجب أن تحافظ على القواعد النحوية للتسلسل ولكن تغير بنية البروتين بطريقة مفيدة.
يقول هيي: "إذا أراد فيروس الهروب من جهاز المناعة البشري ، فإنه لا يريد أن يحول نفسه ليموت أو لا يستطيع التكاثر". "إنها تريد الحفاظ على اللياقة البدنية ولكن تتنكر بما يكفي بحيث لا يمكن لجهاز المناعة البشري اكتشافها."
لنمذجة هذه العملية ، قام الباحثون بتدريب نموذج البرمجة اللغوية العصبية لتحليل الأنماط الموجودة في التسلسلات الجينية ، مما يسمح له بالتنبؤ بالتسلسلات الجديدة التي لها وظائف جديدة ولكنها لا تزال تتبع القواعد البيولوجية لبنية البروتين. تتمثل إحدى الميزات المهمة لهذا النوع من النمذجة في أنه لا يتطلب سوى معلومات متسلسلة ، وهو أسهل بكثير من الحصول على هياكل البروتين. يمكن تدريب النموذج على كمية صغيرة نسبيًا من المعلومات - في هذه الدراسة ، استخدم الباحثون 60 ألف تسلسل لفيروس نقص المناعة البشرية ، و 45 ألف تسلسل إنفلونزا ، و 4000 تسلسل لفيروس كورونا.
"نماذج اللغة قوية جدًا لأنها يمكن أن تتعلم هذا الهيكل التوزيعي المعقد واكتساب بعض البصيرة للوظيفة فقط من اختلاف التسلسل" ، كما يقول هي. "لدينا هذه المجموعة الكبيرة من بيانات التسلسل الفيروسي لكل موضع من مواقع الأحماض الأمينية ، ويتعلم النموذج خصائص التواجد المشترك للأحماض الأمينية والتباين المشترك عبر بيانات التدريب."
منع الهروب
بمجرد تدريب النموذج ، استخدمه الباحثون للتنبؤ بتسلسل بروتين ارتفاع الفيروس التاجي ، وبروتين غلاف فيروس نقص المناعة البشرية ، وبروتين هيماجلوتينين الإنفلونزا (HA) التي من المحتمل أن تولد طفرات هروب.
بالنسبة للإنفلونزا ، كشف النموذج أن التسلسلات الأقل احتمالية للطفرة وتسبب هروبًا فيروسيًا كانت في ساق بروتين HA. يتوافق هذا مع الدراسات الحديثة التي تظهر أن الأجسام المضادة التي تستهدف ساق HA (والتي لا يتطور إليها معظم الأشخاص المصابين بالأنفلونزا أو الذين تم تطعيمهم ضدها) يمكن أن توفر حماية شبه شاملة ضد أي سلالة من سلالات الإنفلونزا.
اقترح تحليل النموذج لفيروسات كورونا أن جزءًا من البروتين الشائك يسمى الوحدة الفرعية S2 أقل احتمالًا لتوليد طفرات هروب. لا يزال السؤال مطروحًا حول مدى سرعة تحول فيروس SARS-CoV-2 ، لذلك من غير المعروف إلى متى ستظل اللقاحات التي يتم نشرها الآن لمكافحة جائحة Covid-19 فعالة. تشير الدلائل الأولية إلى أن الفيروس لا يتحول بسرعة مثل الأنفلونزا أو فيروس نقص المناعة البشرية. ومع ذلك ، حدد الباحثون مؤخرًا طفرات جديدة ظهرت في سنغافورة وجنوب إفريقيا وماليزيا ، ويعتقدون أنه يجب التحقيق فيها لاحتمال هروب الفيروس .
وجد الباحثون في دراساتهم عن فيروس نقص المناعة البشرية أن المنطقة V1-V2 شديدة التغير من البروتين بها العديد من الطفرات المحتملة للهروب ، وهو ما يتوافق مع النتائج السابقة ، كما وجدوا تسلسلات من شأنها أن يكون لها احتمال أقل للهروب.
يعمل الباحثون الآن مع آخرين لاستخدام نموذجهم لتحديد الأهداف المحتملة للقاحات السرطان التي تحفز جهاز المناعة في الجسم على تدمير الأورام. ويقولون إنه يمكن استخدامه أيضًا لتصميم أدوية جزيئات صغيرة قد تقل احتمالية إثارة المقاومة لأمراض مثل السل.
يقول برايسون: "هناك الكثير من الفرص ، والشيء الجميل هو كل ما نحتاجه هو البيانات المتسلسلة ، والتي يسهل إنتاجها".
أحد أسباب صعوبة إنتاج لقاحات فعالة ضد بعض الفيروسات ، بما في ذلك الإنفلونزا وفيروس نقص المناعة البشرية ، هو أن هذه الفيروسات تتحول بسرعة كبيرة. هذا يسمح لها بالتهرب من الأجسام المضادة الناتجة عن لقاح معين ، من خلال عملية تعرف باسم "الهروب الفيروسي".
المصدر