الصحة

هل من الممكن أن يكون الجهاز المناعي مفتاح الإصابة بمرض الالزهايمر؟

 

تشير الدلائل المتزايدة إلى أن الالتهاب المزمن يؤثر سلبًا على الدماغ على مدار العمر.

منذ ما يقرب من 30 عامًا ، ركز البحث عن علاج لمرض الالزهايمر على بروتين يسمى بيتا أميلويد. تقول الفرضية إن مادة الأميلويد تتراكم داخل الدماغ لإحداث اضطراب سرقة الذاكرة ، والذي يصيب حوالي 47 مليون شخص حول العالم.

تم إنفاق مليارات الدولارات على تطوير علاجات تهدف إلى تقليل الأميلويد - ولكن دون جدوى حتى الآن. لقد فشلت تجارب العلاجات المضادة للأميلويد مرارًا وتكرارًا في مساعدة المرضى ، مما أثار حسابًا بين قادة هذا المجال.

طوال الوقت ، عمل بعض الباحثين على العمل في الظلال ، لتطوير استراتيجيات محتملة تستهدف جوانب أخرى من الخلايا التي تنحرف في مرض الزهايمر: المسارات الجزيئية التي تنظم إنتاج الطاقة ، أو تنظف الحطام الخلوي ، أو تنظم تدفق الكالسيوم ، وهو أيون مهم لوظيفة الخلية العصبية. وبشكل متزايد ، ركز بعض هؤلاء العلماء على ما يشتبهون في أنه قد يكون عاملاً آخراً أكثر أهمية في مرض الزهايمر وأنواع الخرف الأخرى: خلل في الجهاز المناعي.

مع تضييق التفكير الميداني حول فرضية الأميلويد ، كافحت الأفكار المناعية لكسب التأييد - والتمويل. تقول مالو تانسي ، عالمة الأعصاب بجامعة فلوريدا ، والتي تركز عمله على علم المناعة في الدماغ: "لم يكن هناك جر". وتقول إن اللجان التي تراجع طلبات المنح لا تريد أن تسمع عن الدراسات المناعية.

ولكن خلال العقد الماضي ، أصبح ارتباط جهاز المناعة بمرض الزهايمر أكثر وضوحًا. في العديد من الدراسات الضخمة التي حللت جينومات عشرات الآلاف من الأشخاص ، تبين أن العديد من متغيرات الحمض النووي التي ارتبطت بزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر كانت في الجينات المشاركة في المناعة - على وجه التحديد ، فرع من دفاعات الجسم يعرف باسم الجهاز المناعي الفطري. يقوم هذا الفرع بمهاجمة الفيروسات والبكتيريا وغيرها من الغزاة بسرعة وبشكل عشوائي. إنه يعمل ، جزئيًا ، عن طريق إثارة الالتهاب.

ظهرت علاقة أخرى بين الالتهاب ومرض الزهايمر في مارس 2020 ، في تحليل السجلات الصحية الإلكترونية من 56 مليون مريض ، بما في ذلك حوالي 1.6 مليون مصاب بالتهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية وأمراض التهابية أخرى. عندما بحث الباحثون في هذه السجلات عن تشخيصات مرض الزهايمر ، وجدوا أن المرضى الذين يتناولون الأدوية التي تمنع المحفز الجزيئي الرئيسي للالتهاب ، والذي يُسمى عامل نخر الورم (TNF) ، تقل احتمالات إصابتهم بمرض الزهايمر بحوالي 50 إلى 70 بالمائة عن المرضى الذين تم وصفهم. تلك الأدوية ولكن لم يأخذها.

فتحت هذه الموجة الجديدة من الدراسات أعين الناس على فكرة أن الجهاز المناعي قد يكون المحرك الرئيسي لعلم أمراض الزهايمر ، كما تقول شارون كوهين ، اختصاصية الأعصاب السلوكية التي تعمل كمدير طبي في برنامج تورونتو للذاكرة في كندا. مع مرور الوقت ، كما تقول كوهين ، بدأ الباحثون يفكرون في أن "ربما لا يكون الالتهاب مجرد تأثير لاحق ، ولكنه في الواقع تأثير محوري مبكر".

تحاول تانسي تسخير هذا الإدراك المتزايد لتطوير علاجات جديدة. ساعد عقار ساعدت في تطويره منذ ما يقرب من 20 عامًا على تخفيف الملامح الشبيهة بمرض الزهايمر في الفئران وأظهرت مؤخرًا نتائج مشجعة في دراسة صغيرة على الأشخاص المصابين بالمرض.

اهتمت تانسي بمرض التنكس العصبي في أواخر التسعينيات ، أثناء عمله كزميل ما بعد الدكتوراه في جامعة واشنطن في سانت لويس. ركزت بحثها على الجزيئات التي تعزز بقاء بعض الخلايا العصبية التي تتدهور في مرض باركنسون - في تجارب الأطباق المعملية ، على أي حال. ولكن بعد ست سنوات من راتبها الضئيل في مرحلة ما بعد الدكتوراة ، ومع اقتراب زوجها من بدء التدريب في مجال طب الأعصاب في جامعة كاليفورنيا ، حصلت على وظيفة في شركة للتكنولوجيا الحيوية في منطقة لوس أنجلوس ، تسمى Xencor. لقد تناولت مشروعًا قامت به الشركة لتصميم عقاقير جديدة لتثبيط هذا الجزيء الالتهابي TNF.

في ذلك الوقت ، استخدم الأطباء بالفعل اثنين من هذه الأدوية لعلاج اضطرابات المناعة الذاتية مثل الصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي. لكن لهذه الأدوية آثار جانبية ضارة ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى علم الأحياء المعقد لـ TNF. يأتي عامل نخر الورم في شكلين: أحدهما مرتبط بأغشية الخلايا ، وشكل قابل للذوبان يطفو في الفراغات بينهما. يتسبب عامل نخر الورم القابل للذوبان في حدوث الالتهاب ويمكن أن يقتل الخلايا المصابة بالفيروسات أو البكتيريا - إنها وظيفة ضرورية ، لكنها تؤدي إلى تدمير الأنسجة السليمة بشكل زائد. من ناحية أخرى ، يوفر الشكل المرتبط بالغشاء من عامل نخر الورم الحماية من العدوى في البداية. أدت الأدوية المستخدمة في ذلك الوقت إلى تثبيط كلا الشكلين من عامل نخر الورم ، مما يعرض الأشخاص لخطر العدوى بالفيروسات والبكتيريا والفطريات التي عادةً ما تسبب مشاكل فقط للأشخاص الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة.

باستخدام الهندسة الوراثية ، صممت تانسي وزملاؤها في Xencor عقارًا يمنع هذا التأثير الجانبي المحتمل الخطير من خلال استهداف الشكل الضار والقابل للذوبان من TNF فقط. يتكتل على عامل نخر الورم الضار ويخرجه من الدورة الدموية. في الاختبارات ، أدت حقن الدواء إلى تقليل تورم المفاصل في الفئران مع حالة مشابهة لالتهاب المفاصل.

بحلول الوقت الذي نُشر فيه العمل في مجلة Science في عام 2003 ، عادت تانسي إلى الأوساط الأكاديمية ، وبدأت مختبرها الخاص في مركز جامعة تكساس ساوثويسترن الطبي في دالاس. وبينما كانت تبحث في الأدبيات العلمية عن TNF ، بدأت في التفكير مرة أخرى في تلك التجارب التي أجرتها كطبيبة ما بعد الدكتوراه ، على الخلايا العصبية التي دمرت أثناء مرض باركنسون. قرأت الدراسات التي تظهر أن أدمغة مرضى باركنسون تحتوي على مستويات عالية من عامل نخر الورم - وتساءلت عما إذا كان عامل نخر الورم قد يقتل الخلايا العصبية. كانت هناك طريقة واضحة لمعرفة ذلك: ضع عقار منع TNF الذي ساعدت في تطويره في Xencor في أدمغة الفئران التي تم التلاعب بها لتطوير أعراض شبيهة بمرض باركنسون وراقب لترى ما حدث.

ثبت أن حدسها كان صحيحًا - فقد أبطأ الدواء من فقدان الخلايا العصبية في جرذان باركنسون. وقد دفع ذلك تانسي للتساؤل: هل يمكن أن يكون عامل نخر الورم متورطًا أيضًا في فقدان الخلايا العصبية في أشكال أخرى من التنكس العصبي ، بما في ذلك مرض الزهايمر؟ بالتفكير في الأدوار الدقيقة للخلايا المناعية الفطرية ، والتي يبدو أنها تساعد أو تؤذي حسب السياق ، بدأت في إعادة التفكير في فرضية الأميلويد السائدة. ربما ، كما اعتقدت ، ينتهي الأميلويد بالتكتل في دماغ الزهايمر لأن الخلايا المناعية التي عادة ما تلتهمه تتباطأ مع تقدم الناس في العمر: بعبارة أخرى ، تراكم الأميلويد نتيجة للمرض وليس سببًا.

كما أن الطبيعة ذات الحدين للنشاط المناعي تعني أيضًا أن أجهزتنا المناعية قد تؤدي إلى تفاقم المشكلات إذا لم يتم ضبطها. في هذه الحالة ، قد يكون منع جوانب وظيفة المناعة - خاصة الالتهاب - مفيدًا.

فكرة أن منع الالتهاب يمكن أن يحافظ على الإدراك والجوانب الأخرى لوظيفة الدماغ وجدت الآن دعمًا في عشرات الدراسات ، بما في ذلك العديد من الدراسات التي أجراها مختبر تانسي. باستخدام نهج تسبب في ظهور أعراض عصبية شبيهة بمرض الزهايمر في الفئران ، وجد عالم الأعصاب مايكل هينيكا ، الباحث في جامعة بون الألمانية ، وزملاؤه أن الفئران المهندسة لتفتقر إلى الجزيء الرئيسي للجهاز المناعي الفطري لا تشكل كتل الأميلويد المميزة وجدت في مرض الزهايمر.

من جانبهم ، أوضحت تانسي وزملاؤها أن تخفيف الالتهاب باستخدام عقار تانسي الذي ساعد في تطويره في Xencor ، المسمى XPro1595 ، يمكن أن يقلل من تراكم الأميلويد ويقوي روابط الخلايا العصبية في الفئران التي تعاني من مشاكل الذاكرة وعلم الأمراض المشابهة لمرض الزهايمر. وجد فريقها أيضًا أن الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون والسكر - والذي يسبب مقاومة الأنسولين ويزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر - قد قلل من الالتهاب وحسّن السلوك في اختبارات التواصل الاجتماعي والقلق عند العلاج بـ XPro1595.

قال هينيكا ، الذي شارك في تأليف مقالة 2018 في المجلة السنوية للطب عن المناعة الفطرية والتنكس العصبي. والأدلة آخذة في الازدياد: في عام 2019 ، وجدت دراسة أجريت على أكثر من 12000 من كبار السن أن الأشخاص الذين يعانون من التهاب مزمن عانوا من خسائر عقلية أكبر على مدار 20 عامًا - وهو دليل ، مرة أخرى ، على أن الالتهاب يمكن أن يكون الدافع المبكر للتدهور المعرفي.

أقنعت البيانات المتراكمة تانسي أن الوقت قد حان لاختبار هذه الفكرة على الناس - أنه "بدلاً من استهداف الأميلويد ، نحتاج إلى البدء في استهداف جهاز المناعة" ، كما تقول. "ويجب أن يكون مبكرًا." بمجرد حدوث الكثير من الضرر ، قد يكون من المستحيل عكسه.

يتم بالفعل اتباع الاستراتيجيات القائمة على المناعة ضد مرض الزهايمر ، ولكن معظمها مختلف تمامًا عما كان يقترحه تانسي. تعمل الشركات في الغالب مع نظام المناعة "التكيفي" ، الذي يهاجم مسببات الأمراض أو الجزيئات على وجه التحديد ، ويتعرف عليها ويميزها للتدمير. تشمل العلاجات التجريبية الأجسام المضادة التي تتعرف على الأميلويد وتستهدف إزالته.

INmune Bio ، في لا جولا ، كاليفورنيا ، هي واحدة من العديد من شركات التكنولوجيا الحيوية التي تتبع نهجًا مختلفًا: محاولة مكافحة أمراض الدماغ التنكسية من خلال استهداف نظام المناعة الفطري الأقل تحديدًا. يقول آر جي تيسي ، الرئيس التنفيذي: "نظام المناعة عبارة عن شراكة 50-50". "إذا كنت على وشك خوض معركة على جائزة ، فلن تقفز بيد واحدة مقيدة خلف ظهرك. وبالمثل ، مع مرض الزهايمر أو السرطان ، لا تريد الخوض في الحلبة مع تجاهل نصف جهاز المناعة ". لمتابعة هذه الاستراتيجية ، اشترت INmune Bio حقوقًا تجارية لـ XPro1595. (تانسي هو مستشار مدفوع الأجر لشركة INmune Bio ولكنه لا يشارك في أي من تجارب الشركة.)

ركزت INmune Bio في البداية على السرطان ، لذلك عندما صممت تجربة مرض الزهايمر ، استخدمت استراتيجية شائعة الاستخدام في تجارب أدوية السرطان. من وجهة نظر تيسي ، فإن السبب الرئيسي وراء نجاح عقاقير السرطان التجريبية أكثر بكثير من عقاقير علم الأعصاب التجريبية هو استخدام مؤشرات الأمراض الجزيئية التي تسمى المؤشرات الحيوية. هذه مقاييس مثل المتغيرات الجينية أو بروتينات الدم التي تساعد على التمييز بين المرضى الذين قد يبدو أنهم جميعًا مصابين بالمرض نفسه من الخارج ، لكنهم قد يختلفون عن بعضهم البعض في الواقع.

باستخدام المؤشرات الحيوية لاختيار المشاركين ، يمكن للباحثين في مجال السرطان تسجيل المرضى الذين من المرجح أن يستجيبوا لعقار معين - لكن العديد من تجارب علم الأعصاب تسجل المرضى بناءً على تشخيصهم فقط. وهذا يمثل إشكالية ، كما يقول تيسي ، لأن العلماء بدأوا يدركون أن تشخيص مرض الزهايمر ، على سبيل المثال ، قد يشمل في الواقع أنواعًا فرعية مختلفة من المرض - لكل منها بيولوجيتها الأساسية وكل منها ، ربما ، يتطلب علاجًا مختلفًا.

في تجربة جارية لـ XPro1595 ، يهدف INmune Bio إلى تسجيل 18 شخصًا يعانون من مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ​​، وجميعهم لديهم مستويات مرتفعة من المؤشرات الحيوية للالتهاب المفرط ، بما في ذلك بروتين سي التفاعلي. في يوليو ، أبلغت الشركة عن بيانات مبكرة من ستة مشاركين عولجوا بمثبط عامل نخر الورم مرة واحدة في الأسبوع لمدة 12 أسبوعًا وتم تقييمهم من أجل التهاب الدماغ باستخدام تقنية التصوير بالرنين المغناطيسي المتخصصة (MRI).

خلال فترة الـ 12 أسبوعًا ، انخفض التهاب الدماغ بنسبة 2.3 في المائة لدى ثلاثة مشاركين تلقوا جرعة عالية من مثبط عامل نخر الورم - مقارنة بزيادة قدرها 5.1 في المائة في 25 مريضًا بمرض الزهايمر تم جمع بياناتهم مسبقًا كجزء من دراسة كبرى طويلة الأمد لمرض الزهايمر. مرض ثلاثة مشاركين حصلوا على جرعة منخفضة من XPro1595 لديهم زيادة أقل - 1.7 بالمائة - في التهاب الدماغ. في هذه التجربة الصغيرة ، لم يتتبع الباحثون التغيرات في الإدراك. لكن تحليل التصوير بالرنين المغناطيسي أظهر أن الالتهاب انخفض بنحو 40 في المائة في حزمة معينة من الألياف العصبية تسمى الحزم المقوسة ، وهي مهمة لمعالجة اللغة والذاكرة قصيرة المدى.

تقول كوهين: "إنها الأيام الأولى" - النتائج المؤقتة لستة أشخاص فقط. "ومع ذلك ، في حجم عينة صغير مثل هذا ، قد لا تتوقع رؤية أي شيء." تقول كوهين إن الدراسات السابقة للعقاقير المضادة للالتهابات لم تظهر أي فائدة في مرضى الزهايمر ، لكن العلماء الآن يعيدون فحص فشل التجارب هذه. تقول: "ربما تكون فكرة الجهاز المناعي مهمة ، لكن علاجاتنا كانت حادة للغاية".

ليست INmune Bio وحدها هي التي أثارت اهتمام الباحثين باحتمالية التلاعب بالمناعة الفطرية لمعالجة أمراض الدماغ. تقوم شركة Alector ، وهي شركة تكنولوجيا حيوية في جنوب سان فرانسيسكو ، بتطوير علاجات محتملة لتنشيط جهاز المناعة الفطري لمحاربة مرض الزهايمر. تهدف بعض الأدوية التجريبية إلى تعزيز نشاط الخلايا المناعية الفطرية في الدماغ والتي تسمى الخلايا الدبقية الصغيرة. في غضون ذلك ، تستخدم شركة Tiaki Therapeutics في كامبريدج ، ماساتشوستس ، طرقًا حسابية لتحديد العلاجات المحتملة للأشخاص المصابين بأمراض التهابية عصبية والذين لديهم توقيعات جينية محددة. وتقوم شركة أخرى ، Green Valley ومقرها شنغهاي ، بالتحقيق في عقار يحتوي على مزيج من سكريات الأعشاب البحرية التي تدعي الشركة أنها تغير بكتيريا الأمعاء لتخفف من التهاب الدماغ.

يقول هينيكا إنه من المشجع أن نرى العديد من الأساليب المختلفة لتسخير الجهاز المناعي الفطري لمحاربة مرض الزهايمر. ومع ذلك ، فإنه يتوقع أن تكون هناك حاجة إلى مجموعة متنوعة من العلاجات لمعالجة مثل هذا المرض المعقد متعدد الأوجه.

لكن تانسي تشك في أن الالتهاب المزمن عامل حاسم يؤثر على الدماغ على مدار سنوات عديدة. على الرغم من أن تقليل الالتهاب لن يحل كل شيء .

المصدر

النشرة البريدية

الرجاء تعبئة التفاصيل ادناه لتلقي نشرتنا البريدية