عضوي لمريض مصاب بسرطان القولون، تم علاجه (على اليمين) ولم يتم علاجه باستخدام العلاج الكيميائي إيتوبوسيد. يسبب العلاج تلف الحمض النووي وانخفاض تخليق البروتين. يؤدي هذا إلى إطلاق إشارة إجهاد تؤدي إلى موت الخلايا. البرتقالي: علامة على تلف الحمض النووي. الأخضر: علامة لتخليق البروتين. Credit: Netherlands Cancer Institute
العلاج الكيميائي يقتل الخلايا السرطانية. لكن يبدو أن الطريقة التي تموت بها هذه الخلايا مختلفة عما كان مفهوما من قبل. اكتشف باحثون من معهد السرطان الهولندي، بقيادة ثين بروميلكامب، طريقة جديدة تمامًا تموت بها الخلايا السرطانية : بسبب جين Schlafen11 .
"هذه نتيجة غير متوقعة على الإطلاق . لقد تم علاج مرضى السرطان بالعلاج الكيميائي لمدة قرن تقريبًا، ولكن هذا الطريق إلى موت الخلايا لم يتم ملاحظته من قبل . وأين ومتى يحدث هذا في المرضى سيحتاج إلى مزيد من البحث . وهذا الاكتشاف يمكن أن يكون في نهاية المطاف له آثار على علاج مرضى السرطان ." نشرت النتائج التي توصلوا إليها في مجلة Nature .
العديد من علاجات السرطان تدمر الحمض النووي للخلية . بعد الكثير من الضرر الذي لا يمكن إصلاحه، يمكن للخلايا أن تبدأ موتها . يعلمنا علم الأحياء في المدرسة الثانوية أن البروتين p53 يتولى مسؤولية هذه العملية . يضمن p53 إصلاح الحمض النووي التالف، ولكنه يبدأ في قتل الخلايا عندما يصبح الضرر شديدًا للغاية. وهذا يمنع انقسام الخلايا غير المنضبط وتكوين السرطان .
المفاجأة: سؤال بلا إجابة
قد يبدو هذا وكأنه نظام مضمون، لكن الواقع أكثر تعقيدًا . يقول بروميلكامب : "في أكثر من نصف الأورام، لم يعد الجين p53 يعمل". "لا يلعب العامل الرئيسي p53 أي دور هناك . فلماذا تموت الخلايا السرطانية التي لا تحتوي على p53 عندما يتم إتلاف الحمض النووي الخاص بها بالعلاج الكيميائي أو الإشعاع ؟ لدهشتي، تبين أن هذا سؤال بلا إجابة ."
ثم اكتشفت مجموعته البحثية، بالتعاون مع مجموعة زميله رؤوفين عجمي، طريقة غير معروفة سابقًا تموت بها الخلايا بعد تلف الحمض النووي . وفي المختبر، قاموا بإعطاء العلاج الكيميائي للخلايا حيث قاموا بتعديل الحمض النووي بعناية. يقول بروميلكامب: "كنا نبحث عن تغيير جيني يسمح للخلايا بالبقاء على قيد الحياة بعد العلاج الكيميائي . تتمتع مجموعتنا بخبرة كبيرة في تعطيل الجينات بشكل انتقائي، وهو ما يمكننا تطبيقه هنا بشكل مثالي".
لاعب رئيسي جديد في موت الخلايا
ومن خلال إيقاف الجينات، وجدت مجموعة البحث طريقًا جديدًا لموت الخلايا يترأسه الجين Schlafen11 (SLFN11). قال الباحث الرئيسي نيكولاس بون : "في حالة تلف الحمض النووي، يقوم SLFN11 بإغلاق مصانع البروتين في الخلايا: الريبوسومات. وهذا يسبب ضغطًا هائلاً في هذه الخلايا، مما يؤدي إلى موتها . الطريق الجديد الذي اكتشفناه يتجاوز p53 تمامًا ."
الجين SLFN11 ليس غير مألوف في أبحاث السرطان . يقول بروميلكامب إنه غالبًا ما يكون غير نشط في أورام المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج الكيميائي . "يمكننا الآن تفسير هذا الارتباط . عندما تفتقر الخلايا إلى SLFN11، فإنها لن تموت بهذه الطريقة استجابةً لتلف الحمض النووي . ستبقى الخلايا على قيد الحياة ويستمر السرطان".
عضوي لمريض مصاب بسرطان القولون، تم علاجه (على اليمين) ولم يتم علاجه باستخدام العلاج الكيميائي إيتوبوسيد. يسبب العلاج تلف الحمض النووي وانخفاض تخليق البروتين. يؤدي هذا إلى إطلاق إشارة إجهاد تؤدي إلى موت الخلايا. البرتقالي: علامة على تلف الحمض النووي. الأخضر: علامة لتخليق البروتين. Credit: Netherlands Cancer Institute
التأثير على علاج السرطان
يقول بروميلكامب: "يكشف هذا الاكتشاف عن العديد من الأسئلة البحثية الجديدة، وهو ما يحدث عادةً في الأبحاث الأساسية".
"لقد أثبتنا اكتشافنا في الخلايا السرطانية المزروعة في المختبر، ولكن لا تزال هناك العديد من الأسئلة المهمة : أين ومتى يحدث هذا المسار في المرضى؟ كيف يؤثر على العلاج المناعي أو العلاج الكيميائي؟ هل يؤثر على الآثار الجانبية لعلاج السرطان؟ إذا كان هذا الشكل "يثبت أيضًا أن موت الخلايا يلعب دورًا مهمًا في المرضى، وسيكون لهذا الاكتشاف آثار على علاجات السرطان، وهذه أسئلة مهمة لمزيد من التحقيق ."
إيقاف الجينات، واحدًا تلو الآخر
لدى البشر آلاف الجينات، والعديد منها له وظائف غير واضحة بالنسبة لنا . لتحديد أدوار جيناتنا، طور الباحث بروميلكامب طريقة تستخدم الخلايا أحادية الصيغة الصبغية. وتحتوي هذه الخلايا على نسخة واحدة فقط من كل جين، على عكس الخلايا العادية في أجسامنا التي تحتوي على نسختين . قد يكون التعامل مع نسختين أمرًا صعبًا في التجارب الجينية، لأن التغييرات (الطفرات) غالبًا ما تحدث في واحدة منهما فقط. وهذا يجعل من الصعب ملاحظة آثار هذه الطفرات.
بالتعاون مع باحثين آخرين، كشف بروميلكامب عن العمليات التي تعتبر حاسمة في المرض لسنوات باستخدام هذه الطريقة المتنوعة. على سبيل المثال، اكتشف فريقه مؤخرًا أن الخلايا يمكنها إنتاج الدهون بطريقة مختلفة عما كان معروفًا من قبل ، واكتشفوا كيفية تمكن فيروسات معينة، بما في ذلك فيروس الإيبولا القاتل، من دخول الخلايا البشرية. لقد بحثوا في مقاومة الخلايا السرطانية ضد علاجات محددة وحددوا البروتينات التي تعمل كمكابح لجهاز المناعة، وهو ما له صلة بالعلاج المناعي للسرطان.
على مدى السنوات الماضية، اكتشف فريقه اثنين من الإنزيمات التي ظلت بعيدة المنال لمدة أربعة عقود، وتبين أنهما حيويان لوظيفة العضلات ونمو الدماغ.
المصدر: