يحدد باحثو معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الآلية ويثبتون أن الأدوية يمكن أن تساعد.
من خلال تطوير نموذج مصمم معمليًا للحاجز الدموي الدماغي البشري (BBB) ، اكتشف علماء الأعصاب في معهد بيكوير للتعلم والذاكرة التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا كيف يتسبب الجين الأكثر شيوعًا لخطر الإصابة بمرض الزهايمر في تعطيل لويحات بروتين الأميلويد لتعطيل الأوعية الدموية في الدماغ وأظهروا أن بإمكانهم ذلك. منع الضرر بالأدوية المعتمدة بالفعل للاستخدام البشري.
حوالي 25 بالمائة من الأشخاص لديهم متغير APOE4 من جين APOE ، مما يعرضهم لخطر أكبر للإصابة بمرض الزهايمر. يعاني كل شخص مصاب بمرض الزهايمر تقريبًا ، وحتى بعض كبار السن الذين لا يعانون منه ، من اعتلال الأوعية الدموية الدماغي (CAA) ، وهي حالة تؤدي فيها ترسبات بروتين الأميلويد على جدران الأوعية الدموية إلى إضعاف قدرة BBB على نقل العناصر الغذائية بشكل صحيح ، وإزالة النفايات ، ومنع حدوث غزو مسببات الأمراض والمواد غير المرغوب فيها.
في الدراسة الجديدة ، التي نُشرت في 8 يونيو في Nature Medicine ، حدد الباحثون نوع خلية الأوعية الدموية (pericytes) والمسار الجزيئي (calcineurin / NFAT) الذي من خلاله يعزز متغير APOE4 علم أمراض CAA.
يشير البحث إلى أنه في الأشخاص الذين لديهم متغير APOE4 ، فإن الخلايا في أوعيتها تنتج الكثير من بروتين APOE ، كما يوضح المؤلف الكبير Li-Huei Tsai ، أستاذ علم الأعصاب ومدير معهد Picower. يتسبب APOE في تكتل بروتينات الأميلويد ، والتي تكون أكثر وفرة في مرض الزهايمر ، معًا. وفي الوقت نفسه ، يبدو أن التنشيط المتزايد للخلايا المريضة للمسار الجزيئي calcineurin / NFAT يشجع التعبير المرتفع لـ APOE.
هناك بالفعل عقاقير تثبط المسار. يتم استخدامها حاليًا لإخضاع جهاز المناعة بعد الزرع. عندما قام الباحثون بإعطاء بعض هذه الأدوية ، بما في ذلك السيكلوسبورين A و FK506 ، إلى BBBs المزروعة في المختبر مع متغير APOE4 ، تراكمت لديهم كمية أقل بكثير من الأميلويد مقارنة بالأدوية غير المعالجة.
يقول المؤلف الرئيسي للدراسة جويل بلانشارد ، وهو باحث ما بعد الدكتوراة في مختبر تساي: "نحدد أن هناك مسارًا جينيًا محددًا يتم التعبير عنه بشكل مختلف في مجموعة سكانية معرضة للإصابة بمرض الزهايمر". "من خلال تحديد هذا ، يمكننا تحديد الأدوية التي تغير هذا المسار إلى حالة غير مريضة وتصحيح هذه النتيجة المرتبطة بمرض الزهايمر."
بناء الحواجز
وللتحقق من العلاقة مع مرض الزهايمر ، قام متغير APOE4 و CAA ، و Blanchard ، و Tsai ، والمؤلفون المشاركون بإقناع الخلايا الجذعية المحفزة بشريًا لتصبح الأنواع الثلاثة من الخلايا التي تتكون منها BBB: الخلايا البطانية للدماغ ، والخلايا النجمية ، والخلايا المحيطة. تم نمذجة Pericytes بواسطة الخلايا الجدارية التي تم اختبارها على نطاق واسع للتأكد من أنها أظهرت خصائص تشبه الحبيبات والتعبير الجيني.
نمت لمدة أسبوعين داخل سقالة هيدروجيل ثلاثية الأبعاد ، تم تجميع خلايا نموذج BBB في أوعية أظهرت خصائص BBB الطبيعية ، بما في ذلك نفاذية منخفضة للجزيئات والتعبير عن نفس الجينات الرئيسية والبروتينات والمضخات الجزيئية مثل BBBs الطبيعية. عند الانغماس في وسائط الاستنبات التي تحتوي على نسبة عالية من بروتينات الأميلويد ، ومحاكاة الظروف في أدمغة مرض الزهايمر ، أظهرت نماذج BBB المزروعة في المختبر نفس النوع من تراكم الأميلويد الذي شوهد في الأمراض البشرية.
مع إنشاء نموذج BBB ، سعوا بعد ذلك إلى اختبار الفرق الذي يحدثه APOE4. لقد أظهروا من خلال العديد من المقاييس أن نماذج BBB الحاملة لـ APOE4 تراكمت أكثر من الأميلويد من وسط الاستنبات أكثر من تلك التي تحمل APOE3 ، وهو البديل الأكثر نموذجية وصحية.
لتحديد كيف يُحدث APOE4 هذا الاختلاف بدقة ، فقد صمموا ثمانية إصدارات مختلفة تغطي جميع التركيبات الممكنة لأنواع الخلايا الثلاثة التي تحتوي على APOE3 أو APOE4. عندما عرّضوا هذه النماذج التي يبلغ عمرها شهرًا إلى وسائط غنية بالأميلويد ، أظهرت الإصدارات التي تحتوي على خلايا جدارية تشبه APOE4 pericyte تراكمًا مفرطًا لبروتينات الأميلويد. أدى استبدال الخلايا الجدارية لـ APOE4 بخلايا تحمل APOE3 إلى تقليل ترسب الأميلويد. تلقي هذه النتائج باللوم على علم الأمراض الشبيه بـ CAA بشكل مباشر على البويضات.
لمزيد من التحقق من الصلة السريرية لهذه النتائج ، نظر الفريق أيضًا في تعبير APOE في عينات من الأوعية الدموية في الدماغ البشري في قشرة الفص الجبهي والحصين ، وهما منطقتان تأثرتا بشكل حاسم بمرض الزهايمر. تماشيًا مع نموذج مختبر الفريق BBB ، أظهر الأشخاص المصابون بـ APOE4 تعبيرًا أعلى للجين في الأوعية الدموية ، وتحديداً في الخلايا المحيطية pericytes ، من الأشخاص المصابين بـ APOE3.
يقول تساي ، أحد الأعضاء المؤسسين لمبادرة شيخوخة الدماغ التابعة لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: "هذه نقطة بارزة في هذه الورقة". "إنه أمر رائع حقًا لأنه يشدد على الوظيفة المحددة لنوع الخلية في APOE."
طريق نحو العلاج؟
كانت الخطوة التالية هي تحديد كيفية إفراط الخلايا في التعبير عن البروتين APOE4. لذلك حدد الفريق المئات من عوامل النسخ - البروتينات التي تحدد كيفية التعبير عن الجينات - التي تم تنظيمها بشكل مختلف بين الخلايا الجدارية الشبيهة بـ APOE3 و APOE4. ثم قاموا بمسح تلك القائمة لمعرفة العوامل التي تؤثر بشكل خاص على تعبير APOE. برزت مجموعة من العوامل التي تم تنظيمها في خلايا APOE4: تلك التي كانت جزءًا من مسار التكلس calcineurin / NFAT. لاحظوا انتظامًا مشابهًا للمسار في الحُصَين المأخوذ من عينات الحُصين البشرية.
كجزء من تحقيقاتهم حول ما إذا كان نشاط الإشارات المرتفع لهذا المسار قد تسبب في زيادة ترسب الأميلويد و CAA ، قاموا باختبار السيكلوسبورين A و FK506 لأنهم يحدون من نشاط المسار. وجدوا أن الأدوية قللت من تعبير APOE في خلاياها الجدارية الشبيهة بالخلية وبالتالي ترسبات أميلويد بوساطة APOE4 في نماذج BBB. كما اختبروا الأدوية في الفئران الحاملة لـ APOE4 ولاحظوا أن الأدوية قللت من تعبير APOE وتراكم الأميلويد.
لاحظ بلانشارد وتساي أن الأدوية يمكن أن يكون لها آثار جانبية كبيرة ، لذلك قد لا تشير النتائج التي توصلوا إليها إلى استخدام تلك الأدوية بالضبط لمعالجة CAA في المرضى.
يقول بلانشارد: "بدلاً من ذلك ، يشير إلى قيمة فهم الآلية". "إنها تسمح للشخص بتصميم شاشة جزيئية صغيرة للعثور على أدوية أكثر فاعلية لها تأثيرات أقل خارج الهدف."
بالإضافة إلى بلانشارد وتساي ، المؤلفون الآخرون للورقة هم مايكل بولا ، وخوسيه دافيلا-فيلدرين ، وليلا أكاي ، ولينا تشو ، وألكسندر فرانك ، وماثيوس فيكتور ، وجوليا ميف بونر ، وهانسرويدي ماتيس ، ويوان تا لين ، وتاك كو ، وديفيد بينيت ، هيو كام ومانوليس كيليس.
قامت مؤسسة روبرت إيه ورينيه إي بيلفر ، وصندوق علاج ألزهايمر ، والمعاهد الوطنية للصحة ، ومؤسسة جلين للأبحاث الطبية ، والاتحاد الأمريكي لأبحاث الشيخوخة بتمويل البحث.
في مرض الزهايمر ، يمكن أن يتعطل الحاجز الدموي الدماغي بسبب تراكم بروتين الأميلويد ، خاصة عند الأشخاص الذين يحملون متغيرًا جينيًا يسمى APOE4. يُظهر هذا العرض ثلاثي الأبعاد للأوعية الدموية المهندسة الحاملة لـ APOE4 تراكمًا كثيفًا لبروتين الأميلويد (الأخضر).
المصدر