.jpg)
رسم تخطيطي يوضح إعادة تنظيم تشكيل المسام لسطح الميتوكوندريا بواسطة Bax خلال المراحل الأولى من موت الخلايا المبرمج المحددة من هذه الدراسة.
مَيَّزَ الباحثون لأول مرة آلية جزيئية فريدة من نوعها للمراحل المبكرة من موت الخلايا المبرمج ، وهي عملية تلعب دورًا حاسمًا في الوقاية من السرطان .
الدراسة ، التي نُشرت في 2 يونيو 2023 في Science Advances ، قادها الدكتور لوك كليفتون في STFC ISIS Neutron and Muon Source (ISIS) في أوكسفوردشاير ، جنبًا إلى جنب مع البروفيسور غيرهارد جروبنر في جامعة أوميا وشركاء في STFC مصدر التشظي الأوروبي في السويد. إنه الأحدث في سلسلة من الأبحاث التعاونية التي قام بها هذا الفريق ، حيث قام بفحص البروتينات الخلوية المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج .
يُعَدُّ موتُ الخلايا المبرمج ضروريًا لحياة الإنسان ، ويمكن أن يؤدي تعطيله إلى نمو الخلايا السرطانية وعدم الاستجابة لعلاج السرطان . في الخلايا السليمة ، يتم تنظيمه بواسطة بروتينين لهما أدوار متعارضة يعرفان باسم Bax و Bcl-2 .
يعد بروتين Bax القابل للذوبان مسؤولاً عن إزالة الخلايا القديمة أو المريضة ، وعند تنشيطه ، فإنه يثقب غشاء الميتوكوندريا الخلوي ليشكل مسامًا تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج . يمكن تعويض هذا عن طريق Bcl-2 ، والذي يتم تضمينه داخل غشاء الميتوكوندريا ، حيث يعمل على منع موت الخلايا المفاجئ عن طريق التقاط وعزل بروتينات Bax.
في الخلايا السرطانية ، يتم إنتاج بروتين البقاء Bcl-2 بشكل مفرط ، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا غير المُقيَد . في حين تم فهم هذه العملية منذ فترة طويلة على أنها مهمة لتطور السرطان ، إلا أن الدور الدقيق لـ Bax وغشاء الميتوكوندريا في موت الخلايا المبرمج لم يكن واضحًا حتى الآن .
يوضح الدكتور Luke Clifton ، عالم STFC ISIS Neutron و Muon Source والمؤلف الرئيسي المشارك ، "لقد طور هذا العمل معرفتنا بالعمليات الأساسية لخلايا الثدييات وفتح إمكانيات مثيرة للبحث في المستقبل . فَهْمُ كيف تبدو الأشياء عندما تعمل الخلايا بشكل صحيح خطوة مهمة لفهم الخطأ الذي يحدث في الخلايا السرطانية ، وبالتالي قد يفتح هذا الباب أمام العلاجات الممكنة ".
استخدم الفريق تقنية تُعرف باسم قياس الانعكاس النيوتروني (أجريت باستخدام أدوات ISIS Surf و Offspec المتقدمة) والتي مكنتهم من دراسة كيفية تفاعل Bax مع الدهون في غشاء الميتوكوندريا. اعتمد هذا على دراساتهم السابقة حول Bcl 2 المرتبط بالغشاء .
.jpg)
قام عالم ISIS والمؤلف الرئيسي ، الدكتور Luke Clifton بتشغيل أداة Offspec المتقدمة في مركز ISIS Neutron and Muon في أوكسفوردشاير والتي أنتجت صورًا في الوقت الفعلي للعمليات التي تجري داخل الخلايا للدراسة.
باستخدام قياس الانعكاس النيوتروني على SURF و OFFSPEC ، تمكنوا من الدراسة في الوقت الفعلي للطريقة التي يتفاعل بها البروتين مع الدهون الموجودة في غشاء الميتوكوندريا ، خلال المراحل الأولى من موت الخلايا المبرمج . من خلال استخدام وضع العلامات على نظائر الديوتيريوم ، حددوا لأول مرة أنه عندما يقوم Bax بإنشاء مسام ، فإنه يستخرج الدهون من غشاء الميتوكوندريا لتشكيل مجموعات الدهون - باكس على سطح الميتوكوندريا.
باستخدام قياس الانعكاس النيوتروني الذي تم حله بمرور الوقت جنبًا إلى جنب مع التحليل الطيفي للأشعة تحت الحمراء للسطح في بيولاب ISIS ، تمكنوا من رؤية أن إنشاء المسام هذا حدث على مرحلتين . أعقب الامتصاصَ الأولي السريع لـ Bax على سطح غشاء الميتوكوندريا تشكيل أبطأ من المسام المدمرة للأغشية ومجموعات Bax-lipid ، والتي حدثت في وقت واحد. حدثت عملية التثقيب الأبطأ هذه على نطاقات زمنية لعدة ساعات ، مماثلة لموت الخلايا في الجسم الحي .
هذه هي المرة الأولى التي يجد فيها العلماء دليلًا مباشرًا على تورط دهون الميتوكوندريا أثناء اضطراب الغشاء في موت الخلايا الذي بدأته بروتينات Bax .
يتابع الدكتور Luke Clifton ، "بقدر ما يمكننا أن نقول ، فإن هذه الآلية التي يبدأ بها Bax موت الخلايا لم تكن مرئية من قبل . بمجرد أن نعرف المزيد عن التفاعل بين Bax و Bcl-2 ومدى ارتباطه بهذه الآلية ، سنقوم بالحصول على صورة أكثر اكتمالاً لعملية أساسية لحياة الإنسان . يُظهر هذا العمل حقًا قدرات قياس الانعكاس النيوتروني في الدراسات الهيكلية على الكيمياء الحيوية للأغشية . "
يعتمد الاكتشاف على دراسات سابقة أجراها الفريق حول الآلية الجزيئية لـ Bcl-2 المرتبط بالغشاء لتقديم فهم أكثر اكتمالاً للمراحل المبكرة من موت الخلايا المبرمج .
يقول البروفيسور جيرهارد جروبنر ، عالم جامعة أوميا والمؤلف المشارك : "النتائج الفريدة هنا لن يكون لها تأثير كبير في مجال أبحاث موت الخلايا المبرمج فحسب ، بل ستفتح أيضًا بوابات لاستكشاف باكس ومجموعته كأهداف مثيرة للاهتمام في علاج السرطان مثل ضبط إمكانات قتل الخلايا . "
تم التخطيط لبحوث مستقبلية في ISIS لزيادة توضيح الآلية الجزيئية للاستماتة وعلى وجه الخصوص ، لتوصيف التفاعل بين Bax و Bcl-2. من المأمول أن ينتج عن ذلك رؤى تفتح آفاقًا جديدة للبحث لمواصلة تطوير فهمنا للعمليات الخلوية الضرورية لحياة الإنسان .
المصدر