ملخص:
لقد تعلم الباحثون كيف أن عدم استقرار الكروموسومات يسمح للخلايا السرطانية بتجنب الدفاعات المناعية والانتشار. يفتح هذا الاكتشاف آفاقًا جديدة محتملة للعلاج.
تشتهر الخلايا السرطانية بنشر الفوضى الوراثية. عندما تنقسم الخلايا السرطانية ، يمكن أن تتضاعف أجزاء الحمض النووي وحتى الكروموسومات الكاملة أو تتطور أو تفقد تمامًا. وهذا ما يسمى عدم استقرار الكروموسومات ، وقد تعلم العلماء في مركز Memorial Sloan Kettering أنه مرتبط بقوة السرطان. كلما كانت الكروموسومات غير مستقرة ، زاد احتمال أن تنتهي أجزاء من الحمض النووي من هذه الكروموسومات إلى حيث لا تنتمي: خارج النواة المركزية للخلية وتطفو في السيتوبلازم.
تفسر الخلايا هذه الأجزاء المارقة من الحمض النووي كدليل على غزاة فيروسية ، مما يطلق أجراس الإنذار الداخلية ويؤدي إلى الالتهاب. تنتقل الخلايا المناعية إلى موقع الورم وتنتج مواد كيميائية دفاعية. لقد كان اللغز هو السبب في أن رد الفعل المناعي ، الذي تسببه الخلايا السرطانية ، لا يعني سقوطها.
يقول صموئيل باخوم ، طبيب وعالم في MSK وعضو في برنامج علم الأورام والأمراض البشرية: "الفيل في الغرفة هو أننا لم نفهم حقًا كيف تمكنت الخلايا السرطانية من البقاء على قيد الحياة والازدهار في هذه البيئة الالتهابية".
وفقًا لدراسة جديدة من مختبر الدكتور باخوم نُشرت في 28 ديسمبر في مجلة Cancer Discovery ، فإن السبب يعود جزئيًا إلى وجود جزيء على السطح الخارجي للخلايا السرطانية الذي يدمر إشارات التحذير قبل أن تصل إلى المناعة المجاورة. الخلايا.
تساعد النتائج في تفسير سبب عدم استجابة بعض الأورام للعلاج المناعي ، وتقترح - بنفس القدر من الأهمية - طرقًا لتوعيتهم بالعلاج المناعي.
كشف الحمض النووي الخطير
يسمى نظام الإنذار الذي يدرسه الدكتور باخوم cGAS-STING. عندما يهبط الحمض النووي من فيروس (أو كروموسوم سرطاني غير مستقر) في سيتوبلازم الخلية ، يرتبط cGAS به ، مكونًا جزيء مركب يسمى cGAMP ، والذي يعمل كإشارة تحذير. داخل الخلية ، تقوم إشارة التحذير هذه بتنشيط استجابة مناعية تسمى STING ، والتي تعالج المشكلة الفورية للغزو الفيروسي المحتمل.
بالإضافة إلى ذلك ، ينتقل جزء كبير من cGAMP أيضًا خارج الخلية حيث يعمل كإشارة تحذير للخلايا المناعية المجاورة. ينشط مسار اللدغة ويطلق العنان لهجوم مناعي ضد الخلية المصابة بالفيروس.
أظهر العمل السابق من مختبر باخوم أن إشارات cGAS-STING داخل الخلايا السرطانية تجعلها تتبنى ميزات الخلايا المناعية - على وجه الخصوص ، القدرة على الزحف والهجرة - مما يساعد على قدرتها على الانتشار. قدم هذا جزءًا من الإجابة على السؤال المتعلق بكيفية نجاة الخلايا السرطانية من الالتهاب ومساعدة الورم الخبيث في هذه العملية. يُظهر البحث الجديد كيف تتعامل الخلايا السرطانية مع الإشارات التحذيرية التي تنشط إطلاق cGAS-STING في البيئة. يقوم البروتين الشبيه بالمقص بتمزيق الإشارات ، مما يوفر طريقة ثانية يمكن للخلايا من خلالها إحباط خطر تدمير المناعة.
أمثلة على تلطيخ سرطان الثدي السلبي الثلاثي للإنسان سلبي (يسار) وإيجابي (يمين) للتعبير ENPP1. أمثلة على تلطيخ سرطان الثدي السلبي الثلاثي للإنسان سلبي (يسار) وإيجابي (يمين) لـ ENPP1.
يسمى البروتين الشبيه بالمقص الذي يغلف الخلايا السرطانية ENPP1. عندما يجد cGAMP طريقه خارج الخلية ، يقوم ENPP1 بتقطيعه ويمنع الإشارة من الوصول إلى الخلايا المناعية. في الوقت نفسه ، يطلق هذا التقطيع جزيئًا مثبطًا للمناعة يسمى الأدينوزين ، والذي يخمد أيضًا الالتهاب.
من خلال مجموعة من التجارب التي أجريت على نماذج الفئران لسرطان الثدي والرئة والقولون والمستقيم ، أظهر الدكتور باخوم وزملاؤه أن ENPP1 يعمل كمفتاح تحكم لقمع المناعة والانتشار. يؤدي تشغيله إلى تثبيط الاستجابات المناعية ويزيد من ورم خبيث ؛ يؤدي إيقاف تشغيله إلى تمكين الاستجابات المناعية ويقلل من ورم خبيث.
نظر العلماء أيضًا في ENPP1 في عينات من السرطانات البشرية. ارتبط تعبير ENPP1 بزيادة ورم خبيث ومقاومة للعلاج المناعي.
تمكين العلاج المناعي
من منظور علاجي ، ربما تكون النتيجة الأكثر بروزًا للدراسة هي أن إيقاف تشغيل ENPP1 قد يزيد من حساسية العديد من أنواع السرطان المختلفة لأدوية العلاج المناعي التي تسمى مثبطات نقاط التفتيش. أظهر الباحثون أن هذا النهج كان فعالا في نماذج الفئران السرطانية.
تقوم العديد من الشركات - بما في ذلك شركة أسسها الدكتور باخوم وزملاؤه - بتطوير أدوية لتثبيط ENPP1 على الخلايا السرطانية.
يقول الدكتور باخوم إنه من حسن الحظ أن ENPP1 يقع على سطح الخلايا السرطانية لأن هذا يجعله هدفًا أسهل للأدوية المصممة لمنعه.
إنها أيضًا محددة نسبيًا. نظرًا لأن معظم الأنسجة الأخرى في الشخص السليم ليست ملتهبة ، فإن الأدوية التي تستهدف ENPP1 تؤثر بشكل أساسي على السرطان.
أخيرًا ، يؤدي استهداف ENPP1 إلى تقويض السرطان بطريقتين منفصلتين: "تقوم في نفس الوقت بزيادة مستويات cGAMP خارج الخلايا السرطانية ، مما ينشط STING في الخلايا المناعية المجاورة ، بينما تمنع أيضًا إنتاج الأدينوزين المثبط للمناعة. يقول الدكتور باخوم: "يضرب عصفورين بحجر واحد".
يقول إن وتيرة البحث كانت سريعة بشكل لا يصدق. "أحد الأشياء التي سأفخر بها حقًا هو إذا انتهى هذا البحث بمساعدة المرضى قريبًا ، نظرًا لأننا بدأنا هذا العمل للتو في عام 2018."
ويأمل أن تكون هناك المرحلة الأولى من التجارب السريرية لمثبطات ENPP1 في غضون عام.
المصدر