يقوم الجراحون بفحص قلب الخنزير المعدَل وراثيًا الذي تمَّ زرعُه في شخصٍ آخر
أعلن الجراحون مؤخرا أنهم أجروا أول عملية زرع قلب خنزير لإنسان . كانت جراحة 7 يناير علامةً فارقة للبحث في عمليات الزرع بين الأنواع ، والمعروفة باسم زرع الأعضاء الخارجية (Xenotransplantation). لا يزال من غير الواضح إلى أي مدى سيعمل القلب جيدًا أو إلى متى ، لكن يأمل الباحثون أن هذه التقنية يمكن أن تعوِّض يومًا ما عن نقصٍ في الأعضاء البشرية للمرضى .
كان الإجراء ، الذي قام به فريق في كلية الطب بجامعة ميريلاند (UMSOM) ، بمثابة اختبار رئيسي للعديد من الابتكارات التجريبية المصمَمَة للحفاظ على عمل قلب الخنزير في صدر الإنسان ، بما في ذلك عشر تغييرات جينية في الخنازير ، ومثبِط مناعي جديد يُعطى للمتلقي ، ومحلول به الكوكايين يستخدم لاحتضان القلب والحفاظ عليه. إليك كيف ساهم العلم والاعتبارات الأخلاقية في تحديد الإجراء المعقد.
لماذا حصل هذا المريض على قلب خنزير؟
كان متلقي الزرع ، ديفيد بينيت البالغ من العمر 57 عامًا ، يعاني من قصور القلب المتقدم ونوع من عدم انتظام ضربات القلب يسمى الرجفان البطيني. نظرًا لأنه لم يتخذ خطوات للسيطرة على ارتفاع ضغط الدم ومشاكل صحية أخرى ، فقد اعتبره الأطباء في المركز الطبي بجامعة ميريلاند والمؤسسات القريبة منه غير مؤهل لعملية زرع قلب بشري ، كما يقول محمد محي الدين ، مدير برنامج زرع القلب الخارجي في جامعة أميسوم. يقول: "يعتبر العضو البشري شيئًا ثمينًا للغاية". "كان الشغل الشاغل هو إعطاء القلب لشخص قد لا يكون قادرًا على الاعتناء به."
وبدلاً من ذلك ، وبموافقة بينيت ، سعى فريق UMSOM للحصول على إذن "الاستخدام الرحيم" من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمنحه قلبًا من خنزير معدل وراثيًا تم إنشاؤه بواسطة شركة Revivicor ، وهي شركة تكنولوجيا حيوية . عمل محي الدين وزملاؤه على أعضاء الخنازير التي قدمتها Revivicor لسنوات . في عام 2016 ، أفادوا أن قلوب الخنازير يمكن أن تظل صحية لأكثر من عامين عند زرعها في بطن قرد ، ومنذ ذلك الحين أجروا عمليات زرع في صدور قردة البابون ، حيث تحافظ القلوب على الحياة . يقول محي الدين إنه في التجارب الأخيرة ، عاشت قرود البابون التي تعتمد على قلوب خنازير Revivicor لمدة تصل إلى 9 أشهر. (لقد ماتت هذه الثدييات الرئيسية بقلوب عاملة بعد أن أصيبوا بعدوى في الرئة لا علاقة لها بعملية الزرع ، كما يقول).
ما هي الجينات التي تغيرت في الخنزير المتبرع ولماذا؟
إن المخاطرة في زرع الأعضاء هي بإثارة الرفض ، وهو رد فعل مناعي في المتلقي يمكن أن يتسبب في فشل العضو من نوع آخر (من حيوان وليس من البشر ) . المشكلة الرئيسية هي أن الأجسام المضادة التي ينتجها الناس تتعرف على سكريات معينة على سطح خلايا الخنازير على أنها غريبة . يقول جوزيف تكتور ، جراح الزرع في جامعة ميامي الذي لم يشارك في الجراحة الجديدة: "أنت حقًا بحاجة للتخلص من أكبر قدر ممكن من الأجسام المضادة التي ترتبط بها حتى يتمكن الطعم ( العضو المزروع ) من البقاء على قيد الحياة لفترة أطول ".
لذلك ، في أحد خطوط عملها على الخنازير المهندسة ، قامت شركة Revivicor بإخراج وحذف ثلاثة جينات للإنزيمات التي تمكِّن خلايا الخنازير من تصنيع تلك السكريات .
كانت ستة تعديلات عبارة عن إضافات لجينات بشرية : جينان مضادان للالتهابات ، وجينان يعززان تخثر الدم الطبيعي ويمنعان تلف الأوعية الدموية ، واثنان من البروتينات التنظيمية الأخرى التي تساعد على كبح استجابة الجسم المضاد.
أزال التعديل النهائي الجين لمستقبل هرمون النمو لتقليل فرصة أن عضو خنزير ، مطابق تقريبًا في الحجم لصدر المريض ، سوف يتعدى عليه بمجرد زرعه . في سبتمبر 2021 ، أفاد محي الدين وزملاؤه أن هذا التعديل قلل من نمو قلوب الخنازير المزروعة في قردة البابون - وهو تغيير يتوقعونه سيساعد في منع قصور القلب لدى الناس .
هل كانت جميع التغييرات الجينية العشرة ضرورية؟
هذا ليس واضحًا ، كما يقول باحثو زراعة الأعضاء. بالتعاون مع Revivicor ، قام فريق UMSOM بدراسة البابون مع المزيد من التعديلات الجينية بشكل تدريجي وشهد زيادة طول العمر في القلوب . لكن تجارب البابون مكلفة ، كما أن القيود المفروضة على عدد الحيوانات في كل واحدة من الدراسات تجعل من الصعب اختبار تأثيرات كل تعديل على حدة . يقول محي الدين: "لا نعرف إلى أي مدى يساعد كل من هذه الجينات".
تقول ميغان سايكس ، أخصائية زراعة المناعة في جامعة كولومبيا ، إن عدم اليقين هذا هو "أحد تحفظاتي على هذا". "نحتاج حقًا إلى درس المزيد من العلوم ... لتحديد التعديلات المهمة والمفيدة ." يمكن أن تكون بعض التغييرات مفيدة في بعض أنواع عمليات الزرع وضارة في أنواع أخرى : يؤدي إدخال الجين البشري المضاد للالتهابات CD47 إلى تحسين نتائج عمليات زرع نخاع العظام من الخنازير إلى قردة البابون ، ولكن تبدو كلى الخنازير بهذا التعديل عرضة للالتهاب والتورم في جميع خلاياها ، كما تقول.
مع توسع زراعة الأعضاء الخارجية لعلاج المزيد من الأشخاص ، قد تؤدي الحاجة إلى الاتساق والتوافق أيضًا إلى الحد من عدد الجينات البشرية المضافة ، كما يشير تكتور. مؤسس شركة Makana Therapeutics للتكنولوجيا الحيوية ، التي استحوذت عليها شركة Recombinetics Inc. ، والتي تستعد لإطلاق تجربة سريرية لعمليات زرع الكلى المعدلة وراثيًا من خنزير إلى إنسان هذا العام . يقول تكتور: "إن مستوى التعبير من حيوان إلى آخر ، حتى عندما تكون مستنسخات ، يمكن أن يكون مختلفًا تمامًا". "إذا كنت منظمًا ... فأنت تريد أن تقول ،" حسنًا ، هذه الكلية هي نفسها تلك الكلية. "
هل يتم قمع جهاز المناعة لدى المريض؟
حتى مع التعديلات على القلب ، لمنع الرفض ، فإن فريق UMSOM يعطي بينيت مثبطًا قويًا للمناعة: دواء تجريبي للأجسام المضادة يسمى KPL-404 ، من صنع شركة Kiniksa Pharmaceuticals، Ltd.
لا تكون مثبطات المناعة القياسية المستخدمة في عمليات زرع الأعضاء من إنسان إلى آخر فعالة إذا كان الجهاز المناعي يصنع الكثير من الأجسام المضادة ضد العضو المزروع ، كما يخشى الجراحون أن يكون هذا هو الحال مع قلب الخنزير . يوقف KPL-404 إنتاج هذه الأجسام المضادة عن طريق الارتباط بمستقبل خلوي يسمى CD40 ، مما يثبط نشاط الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة ، ويثبط عملها المتبادل مع الخلايا التائية التي تنسق استجابة الجهاز المناعي للغزاة . يقول محي الدين: "الجينات العشرة المعدلة تساعد ، لكن الجسم المضاد لـ CD40 ، الذي كان محور تركيزي الرئيسي طوال مسيرتي المهنية ، أعتقد أنه سيغير قواعد اللعبة".
تعمل Kiniksa على KPL-404 كعلاج لالتهاب المفاصل الروماتويدي وأعلنت عن نتائج إيجابية من تجربة السلامة على متطوعين أصحاء في مايو 2021.
كيف تم تحضير القلب لزرعه ؟
وبغض النظر عن الرفض المناعي ، يبدو أن قلوب الخنازير المزروعة في قرود البابون تتلاشى في غضون أيام ما لم يتم ترطيبها بمحلول مُغَذٍ قبل الزرع ، كما يقول محي الدين . الآليات الكامنة وراء فشل القلب غير واضحة ، على الرغم من أنه يعتقد أن الحرمان من تدفق الدم والأكسجين عند إزالته من صدر الخنزير يستنفد بطريقة ما الميتوكوندريا المنتجة للطاقة في خلايا العضو.
اعتمد فريق UMSOM على طريقة طورها جراح جامعة Lund Stig Steen وتم تسويقها من قبل شركة XVIVO السويدية لتخزين ومعالجة قلب المتبرع بعد نزعه من الخنزير. يُغسل القلب في محلول فيه الماء ، والهرمونات مثل الأدرينالين والكورتيزول - والكوكايين المذاب .
لم يتضح كيف يساعد الكوكايين في الحفاظ على صحة القلب السليم ، كما يقول محي الدين ، لكن وجوده في المحلول يسبب المشاكل عندما يريد فريقه استيراد دفعة جديدة من السويد ؛ تحتاج كل شحنة إلى تصريح من إدارة مكافحة المخدرات الأمريكية .
هل سيحصل المزيد من المرضى على قلوب الخنازير الآن؟
تصريح UMSOM المستلم من FDA ينطبق فقط على مريض واحد. يقول محي الدين: "هناك فرصة أنه إذا حصلنا على مريض آخر مثل هذا ، فسنقدم طلبًا آخر". لكن الهدف الرئيسي لفريقه هو تطوير النهج في تجربة إكلينيكية متعددة المراكز. سيضطر الفريق إلى إجراء المزيد من الاختبارات التي تظهر البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل في قردة البابون للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء على التجربة ، كما يقول.
يقول ديفيد أياريس ، الرئيس التنفيذي لشركة Revivicor ، عن جراحة بينيت: "هذه ليست لمرة واحدة". "سنتابع في هذا الطريق من خلال التجارب السريرية البشرية ، ونأمل أن يكون لدينا إمداد غير محدود من الأعضاء المانحة." تقوم الشركة ببناء منشأة جديدة من الدرجة السريرية لتربية الخنازير لتلبية معايير إدارة الغذاء والدواء لمثل هذه التجربة ، والتي يتوقع إطلاقها بحلول نهاية عام 2023.
المصدر