الجهود جارية للحد من المضاعفات المناعية التي تأتي مع العلاج المنقذ للحياة
كيري رينولدز من بين الباحثين الذين يدرسون الآثار الجانبية المناعية لمثبطات نقاط التفتيش .
كان المريض قصة نجاح ، تم محو سرطان الجلد المتقدم من خلال علاج السرطان الجديد الشهير. تُعرف الأدوية باسم مثبطات نقاط التفتيش المناعية ، وتعمل على إقناع الجهاز المناعي بالبحث عن الخلايا السرطانية وتدميرها - وفي هذه الحالة ، "عملت بشكل جميل" ، كما تقول كيري رينولدز ، اختصاصية الأورام في مستشفى ماساتشوستس العام (MGH) التي ساعدت في رعاية الرجل .
ولكن بعد حوالي شهر من الحقن ، دون وجود خلية سرطان الجلد يمكن اكتشافها في جسده ، تم إدخال الرجل البالغ من العمر 64 عامًا إلى المستشفى ، وهو يعاني من مرض خطير. كانت الأدوية ترسل جهازه المناعي إلى حالة من السرعة الزائدة ، مما يتسبب في إحداث فوضى في القولون والجهاز العصبي . كافح الأطباء لأكثر من 3 أسابيع لإنقاذه ، لكنه "مات بسبب سمية غامرة" ، كما تقول رينولدز. كانت تطاردها قصته . "شعرنا باليأس ."
قبل وفاته ، ناشد الرجل رينولدز أن تتعلم من تجربته ، ووعدته بذلك . بعد فترة وجيزة ، في عام 2017 ، أسست رينولدز خدمة مضاعفات العلاج المناعي الشديدة في MGH ، حيث قامت أخصائية المناعة والجينوم ألكسندرا كلوي فيلاني بجهود بحثية موازية ؛ تهدف معًا إلى علاج ودراسة الأشخاص الذين يعانون من مضاعفات المناعة من أدوية السرطان المتقدمة هذه . البرنامج يتوسع الآن - جزء من دفعة أكبر من قبل العلماء في جميع أنحاء العالم تشارك في البرنامج . إنهم يطلقون تجارب سريرية لاختبار علاجات الآثار الجانبية ، والتحول إلى خوارزميات الكمبيوتر لمحاولة التنبؤ بمن هو في خطر ، وتحليل الخلايا المفردة لتحليل بيولوجيا هذه الاعتداءات المزعجة .
تقول فيلاني ، التي أتت إلى الميدان بعد أن تم إنقاذ والدتها بواسطة مثبطات نقاط التفتيش لكنها تُركت مصابة بالتهاب المفاصل نتيجة لذلك ، إن الاستخدام الأوسع للعلاجات في نقاط التفتيش يجعل البحث أكثر إلحاحًا . "نحن نعالج المرضى الذين كانوا غير قابلين للشفاء منذ عقد من الزمان" ، لكن الآثار الجانبية تحد من كيفية استخدام الأدوية .
حوالي 10 ٪ من أولئك الذين يحصلون على مثبطات نقاط التفتيش يدخلون المستشفى بسبب تسمم مناعي . يموت ما يصل إلى 1٪. اقترحت دراسة أجريت عام 2021 ، مثل والدة فيلاني ، أن حوالي 40٪ من أولئك الذين يتناولون أدوية نقاط التفتيش يصابون بمضاعفات مزمنة ، غالبًا التهاب المفاصل أو ضعف الغدد الصماء . تقول رينولدز: "عندما يكون لدى الناس 4 أشهر للعيش ، يكون الخطر منطقيًا". بالنسبة للسرطانات الأقل تقدمًا ، "يتغير ملف تعريف المخاطر" ويتوق الأطباء إلى مزيد من المعلومات حول من الذي سيستفيد .
اليوم ، أصبح التوتر بين مخاطر الأدوية وفوائدها حادًا بشكل خاص ، لأنه بعد 11 عامًا من الموافقة على أول مثبط لنقطة التفتيش في الولايات المتحدة للورم الميلانيني النقيلي ، يتم التخلص من المراحل المبكرة من العديد من السرطانات ، بما في ذلك الورم الميلانيني وسرطان الرئة و سرطان الثدي . أكثر من 40٪ من مرضى السرطان في الولايات المتحدة مؤهلون لتناول الأدوية ، ويشكلون 30 مليار دولار من التكاليف - وهي سوق متنامية .
تشبه المضاعفات ظاهريًا أمراض المناعة الذاتية المعروفة ، مثل التهاب الكبد أو التهاب القولون ، لكن "التطور المفاجئ مختلف تمامًا" ، كما تقول أفرين شريف ، أخصائية الغدد الصماء في جامعة ديوك . تشير خزعات القولون للمرضى المصابين بالتهاب القولون الناجم عن الأدوية إلى مزيج من السمات المتداخلة والمتميزة مقارنةً بالخزعات المأخوذة من مرضى التهاب القولون التقرحي ومرض كرون ، كما تقول فيلاني ، التي يدرس مختبرها هذا علم الأحياء .
بعض الآثار الجانبية مزمنة ولكن يمكن التحكم فيها . يقول دوجلاس جونسون ، اختصاصي الأورام السرطانية بجامعة فاندربيلت ، إن الخلل الوظيفي في الغدة الكظرية أو الغدة الدرقية ، على سبيل المثال ، يمكن السيطرة عليه عن طريق الأدوية مرة واحدة في اليوم . البعض الآخر مدمِّر: يمكن للأدوية أن تسبب التهاب عضلة القلب حيث يقوم الجهاز المناعي بطمس عضلة القلب ، على سبيل المثال . على الرغم من ندرة حدوثه مقارنة بالعديد من المضاعفات المناعية الأخرى ، إلا أنه يؤدي إلى الوفاة بين ربع الوقت ونصف المرات .
يتلقى معظم المرضى الذين يعانون من مضاعفات مناعية حاليًا الستيرويدات ، وهي أداة غير حادة تخاطر بالتدخل في الهجوم الموجه للسرطان والذي تهدف مثبطات نقاط التفتيش إلى تحفيزها - وهذا لا يساعد المرضى دائمًا . لذلك ، يسعى الباحثون إلى اتخاذ تدابير مضادة أفضل . في باريس ، كان طبيب القلب في جامعة السوربون ، جو إيلي سالم ، يحقق في عقار التهاب المفاصل المسمى أباتاسيبت ، الذي يعطل نشاط الخلايا التائية ، لعلاج التهاب عضلة القلب الناجم عن نقاط التفتيش . لا يزال الباحثون يحاولون تحديد ما إذا كان أباتاسيبت يتعارض مع فوائد العلاج عند نقاط التفتيش ، ولكن في عام 2019 ، أفاد سالم وزملاؤه في مجلة نيو إنجلاند الطبية أن امرأة مصابة بسرطان الرئة والتهاب عضلة القلب قد عولجت بنجاح باستخدام عقار التهاب المفاصل دون أن تعاني من تطور الورم . بعد فترة وجيزة ، كان سالم مؤلفًا مشاركًا في ورقة أخرى وصفت النجاح مع abatacept في نموذج فأر لالتهاب عضلة القلب الناجم عن نقاط التفتيش . (كان المؤلف الرئيسي لهذه الورقة المنشورة في مجلة Cancer Discovery جيمس أليسون من مركز إم دي أندرسون للسرطان ، وهو أحد العلماء الذين حصلوا على جائزة نوبل في عام 2018 للعلاج المناعي للسرطان ، بما في ذلك مثبطات نقاط التفتيش) .
أطلق سالم تجربة سريرية لاختبار أباتاسبتAbatacept في المزيد من المرضى . هذا الشهر بدأت تجربة أخرى ، بتمويل من شركة Bristol Myers Squibb ، الشركة المصنعة للعديد من عقاقير نقاط التفتيش كذلك (و abatacept) ، بتسجيل مرضى التهاب عضلة القلب . تبعث النتائج الأولية للخلايا الجذعية الآمال في الحصول على علاج أكثر استهدافًا ، وإمكانية "فصل" علم الأحياء الذي يقود الآثار الجانبية المناعية عن قدرة الأدوية على مكافحة السرطان . إذا كان الأمر كذلك ، فإن إدارة مخاطرها دون إضعاف فعاليتها ستكون أسهل بكثير.
هذا هو التركيز الرئيسي للعمل في MGH ، حيث تُجري فيلاني وأعضاء مختبرها عددًا كبيرًا من الاختبارات على عينات الدم والأنسجة من أكثر من 300 من المرضى المتأثرين بالآثار الجانبية المناعية . يأمل الفريق في معرفة مجموعات الخلايا ومسارات الإشارات التي تقف وراء المضاعفات في المرضى المختلفين . تقول فيلاني: "لدينا بعض النتائج المبكرة التي تشير إلى أنه يمكننا فصل" الجوانب الجيدة والسيئة لعقاقير نقاط التفتيش ، لكن الصورة معقدة . "إنه ليس نفس المكون المناعي الذي يتم تنظيمه في كل مريض ، ولا حتى كل مريض بنفس السميّة ."
قد تقدم مثل هذه البصمات المناعية تحذيرًا مبكرًا من المشكلات التي تلوح في الأفق قبل أن تتدهور صحة المريض . قد تستغرق المضاعفات المناعية أسابيع أو حتى أشهر بعد العلاج حتى تظهر، والأعراض وحدها ليست دائمًا مؤشرًا جيدًا : يمكن أن تكون العلامات المبكرة غامضة وشائعة بين الأشخاص المصابين بالسرطان ، مثل التعب وفقدان الوزن وفقدان الشهية ، كما يقول شريف .
لتحسين التنبؤات حول من يهتم بمرض خطير ، طورت شريف خوارزمية بناءً على بيانات السجلات الصحية الإلكترونية من 5000 مريض تم علاجهم في Duke بسبب مضاعفات مثبط نقاط التفتيش . يخضع الأشخاص الذين يتعاطون الأدوية لفحوصات دم كل 3 أسابيع ، وقد لاحظت شريف أنماطًا يبدو أنها تتوقع حدوث تسمم ، مثل التغيرات المفاجئة في نتائج المختبر مثل وظائف الكبد . تراعي الخوارزمية أيضًا عوامل الخطر مثل أخذ مجموعة من مثبطات نقاط التفتيش ، وهي استراتيجية شائعة غالبًا ما تكون أكثر فعالية ضد السرطان . قد تشمل المخاطر الأقل تاريخًا من أمراض المناعة الذاتية .
في الشهر المقبل ، تأمل شريف في وضع الخوارزمية في أول اختبار لها في العالم الحقيقي في بعض عيادات دوق للسرطان . إنها تريد معرفة ما إذا كان يتنبأ بشكل صحيح بسميّات التخمير ويؤثر على كيفية رعاية الأطباء للمرضى ، وربما تمكنهم من منع دخول المستشفى عن طريق البدء في تثبيط المناعة والعلاجات الأخرى في وقت أقرب . في البداية ، ستعتمد الخوارزمية على تفاصيل من التاريخ الطبي للمريض ونتائج المختبر ، لكنها تأمل مع مرور الوقت بدمج نوع التفاصيل الجزيئية التي يدرسها مختبر فيلاني .
إن تحديد المرضى المعرضين لخطر كبير من الآثار الجانبية المناعية قبل أن يحصلوا على أدوية نقاط التفتيش هو جبهة أخرى . في كانون الثاني (يناير) ، أفاد باحثون في مجلة Nature Medicine أنه في الدم المأخوذ من مرضى سرطان الجلد المتقدم قبل العلاج ، يمكن أن تشير أعداد كبيرة من نوع معين من خلايا الذاكرة T ، من بين ميزات أخرى ، إلى زيادة تصل إلى ثمانية أضعاف في خطر حدوث مضاعفات خطيرة مرتبطة بالمناعة . يخطط الفريق الآن لتسجيل 75 مريضًا بالسرطان يحصلون على مثبطات نقاط التفتيش ومتابعتها للتحقق من صحة هذه الكرة الكريستالية. بالاقتران مع البيانات الناشئة حول من هو الأكثر احتمالا للاستفادة من عقاقير نقاط التفتيش ، خاصة في مرحلة مبكرة من المرض ، يمكن للمعلومات أن توجه قرارات العلاج . لكن جونسون ، الذي يدرس العديد من العلامات الأخرى لوظيفة المناعة لمعرفة ما إذا كانت تتوقع آثارًا جانبية ، يتوخى الحذر . "لست مقتنعًا بأننا سنجد علامة حيوية تنبؤية جيدة حقًا" والتي تجعل التخلي عن العلاج أمرًا يستحق العناء .
ومع ذلك ، مع التقدم على عدة جبهات ، يقول جون ماكدون ، مهندس الطب الحيوي في كاري بولاية نورث كارولينا ، "أعتقد أنه في السنوات الأربع أو الخمس القادمة ، سيكون لدينا إجابات جيدة" حول كيفية تقديم المشورة للناس حول العلاج عند نقاط التفتيش . ماكدون هو المدير التنفيذي لـ Project Data Sphere ، وهي منظمة غير ربحية عملت مؤخرًا مع MGH وآخرين للمساعدة في تطوير تعريفات الآثار الجانبية العصبية ، ومولت سجلاً لتحديد المرضى المتضررين .
في غضون ذلك ، توسع برنامج رينولدز في بوسطن ليشمل 73 طبيبًا وعالمًا من تخصصات مختلفة يجتمعون بانتظام . كل صباح ، يتم إخطار مجموعة فرعية أصغر تضم فيلاني وبعض أعضاء المختبر بالمضاعفات المناعية المحتملة لدى مرضى السرطان في MGH الذين وافقوا على المشاركة في الدراسات البحثية . تقول رينولدز إن التمويل كان نادرًا: "لقد فعلنا ذلك عن طريق Band-Aid و bootstrap."
يتم إجراء تشريح للجثة وجمع الأنسجة لمختبر فيلاني تقريبًا مرة واحدة شهريًا ، بإذن من المريض قبل وفاته ومن العائلة. كان الرجل المصاب بسرطان الجلد أول تشريح للجثة في البرنامج ، ولا يزال وعد رينولدز له حاضرًا في ذهنها. تقول: "علينا أن نصل إلى حقيقة الأمر".
المصدر